Eine Depression entwickelt sich meist aus mehreren Ursachen. Die folgenden Faktoren begünstigen offenbar die Krankheitsentwicklung:

• Genetische Faktoren: Kommen Depressionen in der Familiengeschichte vor, ist das Risiko einer Erkrankung höher.
• Störungen in der Neurotransmission: Hierbei mangelt es im Gehirn an Botenstoffen wie Serotonin und Noradrenalin bzw. es besteht eine Dysbalance verschiedener Neurotransmitter.
• kritische Lebensereignisse: Häufig sind belastende Lebensereignisse, wie der Verlust einer Bezugsperson, Auslöser einer Depression.
• Chronobiologische Faktoren: Bei einem kleinen Teil der Erkrankten liegen Störungen der biologischen Rhythmen zu Grunde (z.B. der Schlaf-Wach-Rhythmus oder Jahreszeit abhängige Depressionen im Herbst oder Winter).
• körperliche Erkrankungen: Beispielsweise können Schilddrüsenerkrankungen Depressionen auslösen. 
• Medikamente, wie Neuroleptika, Kortisol, L-Dopa, Beta-Blocker, die Anti-Baby-Pille oder Antibiotika (Sulfonamide) begünstigen die Entwicklung einer Depression.

Die unterschiedlichen Richtungen der Psychotherapie haben jeweils eigene Erklärungsmodelle, wie es zu einer Depression kommt.

Die Psychoanalyse sieht die Depression als Folge von Fehlentwicklungen in der frühen Kindheit. Hierbei stehen zwei Entwicklungsbereiche im Vordergrund:

Störung in der oralen Phase:

Der Säugling befindet sich im 1. Lebensjahr in völliger Abhängigkeit und symbiotischer Beziehung zu seiner Hauptpflegeperson - meist die Mutter. Kann die Mutter das Kind nicht ausreichend emotional versorgen oder wird das Kind sogar wiederholt oder gar endgültig verlassen, können tiefgreifende Entwicklungsdefizite entstehen. Später meist das Gefühl des Zu-wenig- oder Nichts-wert-Seins. In der Folge entsteht eine Persönlichkeit, die auch im Erwachsenenalter versucht, diesen Mangel zu kompensieren, in dem es enge, unterstützende Beziehungen eingeht. Geht eine wichtige Bezugsperson verloren (durch Tod oder Trennung) kann eine depressive Krise auftreten. Bei Verlusterfahrungen entwickelt sich in der Regel ein aggressives Gefühl gegen die verlassende Person. Ein Kleinkind kann dies aber noch nicht trennen und die Aggression und Wut richtet sich gegen die eigene Person. Der Mensch entwickelt so eine feindseelige Haltung gegen sich selbst.

Narzisstische Krise 

Das Kleinkind ist in seiner Entwicklung darauf angewiesen von der primären Bezugsperson verstanden und wahrgenommen zu werden. Erfährt das Kind zu wenig Resonanz und Verständnis, versucht es mit der Zeit herauszufinden, was es tun muss, um positive Reaktionen zu erhalten. Es passt sich in der Folge den Bedürfnissen der Bezugsperson an, büsst dadurch aber die Fähigkeit ein, sich selbst wahrzunehmen und zu verwirklichen. Dadurch entwickelt sich ein "falsches Selbst", was sich mehr an äußeren Anforderungen orientiert. Äußere Leistungen, Prestige, materielle Erfolge und gesellschaftliches Ansehen werden entscheidend für das Selbstwertgefühl. Brechen äußere Bestätigungsfaktoren weg (z.B. unerwarteter Arbeitsplatzverlust), können sich existenzielle Selbstwertkrisen mit Depressionen entwickeln. 

Im Bereich der Verhaltenstherapie werden vor allem zwei Erklärungsmodelle herangezogen:

Verlust von Verstärkern

Der Wegfall von positiven Verstärkungsfaktoren in Form von Zuwendung oder Anerkennung durch wichtige Bezugspersonen scheint eine große Rolle bei der Entstehung von Depressionen zu spielen. Auslöser für depressive Verstimmungen können der Verlust von Bezugspersonen durch Tod oder Scheidung, Arbeitslosigkeit oder soziale Isolation sein. 

Erlernte Hilflosigkeit

Ein Mensch entwickelt und behält depressives Verhalten bei, wenn er seine Situation als ausweglos und von ihm nicht beeinflussbar erlebt. Das ist häufig bei Menschen der Fall, die unter Angst- und Panikstörungen leiden. 

Bei diesem Ansatz geht es um die Macht der Gedanken: Betroffene Patienten nehmen die eigene Person, die Umwelt und die Zukunft negativ verzerrt und wie durch einen grauen Schleier wahr. Viele diese Gedankenmuster laufen automatisch ab und führen zu depressiven Stimmungen. Eine Umstrukturierung auf realistische Gedanken kann depressive Gefühle und das Gefühl der erlernten Hilflosigkeit verringern.